有機疊氮化合物在合成化學(xué)中是一類(lèi)重要的合成砌塊，特別是結合了金屬催化的“click反應”之后，其可被廣泛地應用于化學(xué)生物學(xué)、材料科學(xué)、藥物研究等領(lǐng)域。其中的一類(lèi)a-羰基疊氮化合物因其同時(shí)含有羰基及疊氮基等重要官能團，是合成含氮雜環(huán)及a-氨基酮（醇）的重要中間體；同時(shí)，研究發(fā)現其本身也具有一定的生物活性（Scheme 1a）。因此，該類(lèi)化合物的合成，特別是通過(guò)不對稱(chēng)催化方法來(lái)合成自然吸引了合成化學(xué)工作者極大的研究興趣。目前為止合成手性a-羰基疊氮化合物，文獻中已報道的方法學(xué)主要有（a）不對稱(chēng)親電疊氮化；（b）氧化條件下的不對稱(chēng)親核疊氮化；（c）不對稱(chēng)親鹵親核取代反應（SN2X）；（d）不對稱(chēng)自由基反應等（Scheme 1b）。通過(guò)這些已報道的文獻，我們發(fā)現其構建的手性產(chǎn)物主要局限為a-位雜季碳手性中心的羰基疊氮化物，目前為止尚未有通過(guò)不對稱(chēng)疊氮化方法來(lái)直接構建a-位雜叔碳手性中心的相關(guān)羰基疊氮衍生物的文獻報道。這種不足之處的主要問(wèn)題在于（1）當手性中心含有吸電子性質(zhì)的羰基與疊氮基時(shí)，手性中心的C-H鍵酸性變強，此時(shí)產(chǎn)物將對堿性反應條件十分敏感，易通過(guò)烯醇互變異構而消旋化或分解；（2）若利用文獻中報道的其他方法，比如，通過(guò)氧化條件下的不對稱(chēng)親核疊氮化合成時(shí)，反應的化學(xué)選擇性將難以控制，極易生成非手性的雙疊氮化副產(chǎn)物；（3）由于存在潛在的背景反應，反應過(guò)程中的立體選擇性調控將更具挑戰?；诖?，如何建立溫和的反應條件是通過(guò)不對稱(chēng)疊氮化合成a-位含雜叔碳手性中心的羰基疊氮衍生物的基礎與前提。

過(guò)渡金屬催化的金屬卡賓對極性H-X鍵的不對稱(chēng)插入反應是有機合成中一種構建雜叔碳手性中心的強有力的方法，但該類(lèi)方法目前仍無(wú)法適用于對H-N3的不對稱(chēng)插入反應（Scheme 1c）。郭文崗博士和孫建偉教授課題組合作通過(guò)利用氧化硫葉立德的不對稱(chēng)疊氮化反應實(shí)現了構建含a-雜叔碳手性中心的羰基疊氮化合物，利用Jacobsen方酸酰胺作為有機催化劑，苯甲酸作為質(zhì)子源，TMSN3作為疊氮源，實(shí)現了該類(lèi)產(chǎn)物的不對稱(chēng)催化合成，反應反應條件溫和，所獲得的產(chǎn)物絕大部分具有優(yōu)異的對映體選擇性和良好的分離收率。經(jīng)過(guò)詳細的機理研究，該反應體系具有以下特征：

1.催化劑方酸酰胺的兩個(gè)NH鍵對底物活化和立體選擇性至關(guān)重要，核磁滴定實(shí)驗證明底物與催化劑之間存在著(zhù)強烈的氫鍵相互作用，且該相互作用是可逆的。

2.反應機理仍為動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，C-N3鍵的生成既是決速步又是對映體選擇性決定步，質(zhì)子源添加劑和TMSN3的相互反應僅用于原位產(chǎn)生HN3，其不參與底物活化或參與對映體選擇決定步，該機理同時(shí)得到DFT計算結果的支持。

3.氧化硫葉立德可被稀HCl質(zhì)子化，利用核磁可首次觀(guān)察到該類(lèi)硫鎓鹽，但該硫鎓鹽與NaN3相互作用產(chǎn)生HN3和重新生成氧化硫葉立德，進(jìn)一步間接佐證了質(zhì)子化過(guò)程的可逆性；

4.在以上機理研究結果導向下本反應可以使用稀鹽酸和NaN3作為更加廉價(jià)的質(zhì)子和疊氮源，反應產(chǎn)物的對映體選擇性基本保持不變。

該研究成果最近發(fā)表于Chemical Science，郭文崗博士為第一作者和通訊作者。此論文為郭文崗博士2021年4月入職我校以來(lái)在我校認定的化學(xué)類(lèi)高水平期刊上以常州大學(xué)為第一單位發(fā)表的第二篇研究論文。

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